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台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

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台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

2022.05.03

人類對癌症治療痊癒的追尋絕對不會停止,免疫細胞治療幾十年前就被提出,經過多年的研究、改進,這個治療逐漸成為癌症治療的選項之一,今天就讓我們來進一步了解它。逢甲大學雖然沒有醫學院,但會有醫師選擇來就讀EMBA,因為醫院內部的行政職仍需要組織、企劃管理的相關訓練,這也是逢甲大學EMBA培育社會人才的亮點之一。

台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

曹醫師與中山醫學大學附設醫院細胞治療中心的現場醫療團隊。

曹醫師赴美進行免疫細胞治療的基礎醫學研究

1991年曹昌堯醫師接受國科會及長庚大學基礎醫學醫師研究培育計劃的獎學金,前往哈佛大學麻州總醫院進行免疫細胞治療的基礎醫學研究。當時的指導教授是Richard Cardin。 Dr. Cradin當時成功地利用細胞分離與培養的技術分離患者肺癌腫瘤內浸潤的淋巴T細胞(Tumor Infiltrate Lymphocyte, TIL),再將它們經由血液回輸到患者身上,有效的治療肺癌而聲名大噪。

曹醫師以兩年的時間在哈佛大學學習細胞分離與培養的技術,之後回到林口長庚醫院,利用這些研究的方法與經驗建立自己的實驗室,專研腫瘤免疫學,陸續發表許多的研究論文,取得長庚大學的臨床醫學博士學位,更於2002年獲得教育部頒發的「部訂教授」資格。之後,曹昌堯教授一直以肺部腫瘤及細胞免疫為其臨床與基礎研究的主軸,並且發表超過100篇以上的學術論文。

人體的免疫系統如何自我防衛癌症的產生?

身體的器官在運作的過程中,會經常遭遇損傷或是受到病原菌的感染,受傷的組織需要進行修復,修復的過程需要進行細胞分裂來產生新的組織。然而,每次的細胞分裂,就有機會產生基因突變,通常突變的細胞都會自然凋亡或是由人體的免疫細胞清除,極少數的突變細胞具有不斷地分裂的能力,甚至沿著血液、淋巴系統到處轉移,最後發展成為癌症。

人體血液中的N K細胞可以發現這些異常的細胞並且加以清除,比較頑強的癌細胞會持續的分裂增生,此時,樹突狀細胞便會介入,樹突狀細胞會吞噬並且處置這些癌細胞,再將其抗原片段傳遞給免疫T細胞,接受到抗原的T細胞開始成熟並且大量的繁殖,成熟的免疫T細胞分成兩大類:輔助型T細胞(Helper T, T4細胞)與細胞毒性T細胞(Cytotoxic T, T8細胞),這兩類T細胞都具有針對上述癌細胞的抗原特異性,還有記憶性。當這些細胞再次碰到此一特定的癌細胞時,就會被活化、增生,進而消滅帶有這種抗原的癌細胞。然而,道高一尺、魔高一仗,有些癌細胞會產生一些特殊的蛋白偽裝起來欺騙免疫細胞,或是剛好有些突變的位置點讓免疫細胞失去免疫的辨識,讓細胞毒性T細胞無法去消滅他們。按照以上情況,假若癌細胞在持續增生與免疫防衛的平衡狀態中取得優勢,癌症於是產生。

什麼是「免疫細胞治療」呢?

免疫細胞治療乃是透過現代細胞培養技術,將患者血液中的免疫細胞分離、篩選後,在培養皿中加入特定的細胞激素與培養液,使得某些特定的、具有殺死癌細胞能力的免疫細胞大量擴增。大量培養、增生的免疫細胞再分次回輸到患者的血液中(每次大約數億至數十億顆),隨著血液循環到全身去殺死癌細胞。

2018年9月衛福部公告細胞治療特管法,允許醫院使用免疫細胞治療技術為符合適應症的癌症病患治療。現行核可的免疫細胞包括:DC(樹突狀細胞)、CIK(細胞激素誘導殺手細胞)、NK(自然殺手細胞)、gamma-delta T等,不同的免疫細胞治療的癌症種類不同。CIK、NK及gamma-delta T的製備過程比較簡單,事前取得適量的病人周邊血液經過大約兩週的細胞培養就可以完成,但是DC細胞治療就複雜很多。

樹突狀細胞(DC)疫苗治療癌症的特色

利用樹突狀細胞治療癌症時是採用「疫苗接種」的概念,我們利用癌症疫苗來訓練自己身體的免疫T細胞。如何製作癌症疫苗呢?首先,必須取得患者身上癌症組織,接著,在實驗室中萃取、分離出癌細胞並且加以培養、擴增到一定的數量。從擴增的癌細胞中製作具有特異性的「癌抗原」有幾種不同的方法,最具前瞻性的作法是先透過基因定序,找出有特異性的「突變位點」,再利用該基因序列製作抗原蛋白,概念有點像mRNA疫苗,不過這項技術還在發展中。現在,細胞製備所會利用放射或是化學溶解的技術去製備癌抗原。接著,癌抗原會在培養皿中與患者的樹突狀細胞進行同步培養,但是樹突狀細胞要從哪裡來呢?周邊血液的白血球中僅有0.2%的樹突狀細胞,所以得透過白血球分離術(apheresis)來收集足夠的樹突狀細胞。

過程是利用是一台類似血液透析(俗稱:洗腎)的機器,當患者的血液流過機器時,透過光學與比重的分流篩選出我們要的單核白血球,整個過程大約需要4-6小時(治療血癌的周邊血幹細胞移植術也是使用相同的方法來分離幹細胞)。一般的狀況下會取得數億到數十億顆單核白血球,然後再送進實驗室分離、篩選,再與先前製成的「癌抗原」一起培養,整個過程大約要4-6週的時間。樹突狀細胞在與癌抗原共同培養後,會處理並攜帶該抗原,當透過皮下注射(通常從兩側腋窩,每次注射大約數千萬顆細胞)回到身體後,帶著抗原的樹突狀細胞會激化並教育周邊淋巴組織的T細胞,造成具有癌抗原特異性的免疫T 細胞(包括T4與T8細胞)大量增生。接著,如同前述,被激活的細胞毒性T細胞(T8)進行選擇性的、有效率的癌細胞毒殺作用,所以,稱之為「樹突狀細胞癌症疫苗」。

台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

樹突狀細胞抗癌疫苗的作用原理。

細胞治療的成本與費用

細胞治療的成本光是細胞培養的過程就需要將近80萬,每一劑出廠前經細菌檢測、細菌培養、汙染檢測等十幾樣的測試,每一項測試的花費至少為5,000至10,000元以上,細胞培養過程也相當耗費人力、培養液,因此在國內尚無法轉型成量產模式。中山醫學大學附設醫院面議細胞治療中心針對樹突狀細胞(DC)疫苗治療的療程分為四個階段收費,第一階段「腫瘤組織收集及細胞培養」費用為200,000元;第二階段「周邊血液分離術及免疫細胞製備」費用為200,000元;第三階段「第一次DC免疫細胞回輸」費用為185,000;第四階段按照時程進行第二至十次DC免疫細胞輸回,單次為135,000元,四個階段合計為1,800,000元。詳細資訊可至該單位或專業醫師諮詢。

免疫細胞治療是癌症治療的全新選項

台灣衛福部鑑於國內癌症病友長期以來必須遠赴國外,例如:日本、歐洲,進行免疫細胞治療,為自己癌症尋找最新的治療機會,特地在2019修改特管法,同意將「自體免疫細胞治療」納入癌症患者的治療選項。由於長期具有相關的研究基礎,曹昌堯教授在中山醫學大學附設醫院快速的建立起設備完善的「免疫細胞治療中心」,並且與國內的免疫細胞製備所的菁英合作,為10多種第1、2、3期復發或第4期的癌症患者,自2020年底開始提供「自體免疫細胞治療」。至今,一年二個月的時間總共有75位的病患加入免疫細胞治療計畫,扣除因個人因素中途退出或其他因素無法完成治療,大約70%的病人在療程完成後的療效評估可以得到緩解或疾病控制。最後,曹昌堯教授提醒大家,使用「自體免疫細胞」來治療癌症仍然需要進行更多的臨床試驗,目前在台灣也尚未成為主流治療,蒐集更多的治療結果來佐證它的療效;不過可以確認的是,回輸在體外大量擴增的自體免疫細胞回到患者身上,以目前的證據來看是一個副作用很少,對身體不會產生傷害的治療選項。另外,如何針對不同的癌症、患者的身體狀況,來選擇合適的免疫細胞,例如:要選DC或CIK,仍然建議患者最好諮商有經驗的醫師進行治療。

台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

免疫樹突細胞(DC)治療。

台灣癌症免疫細胞治療的先驅 樹突狀細胞疫苗,治療癌症的新啟航—專訪中山醫學大學附設醫院 曹昌堯醫學博士

細胞激素活化殺手細胞(CIK)治療。

攝影/許惠娟(經管100)、曹昌堯提供

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